Où en est la recherche sur les douleurs oculaires ?

Pourquoi l’œil est-il une zone propice à la douleur ?

Annabelle Réaux-Le Goazigo : Tout d’abord parce que la cornée, cette lentille transparente à l’avant de l’œil, est le tissu le plus densément innervé du corps humain. On y trouve environ 7 000 terminaisons nerveuses par millimètre carré ! À titre de comparaison, c’est 500 fois plus que dans la peau. Cette hyperinnervation, essentielle pour détecter d’infimes agressions (chimiques, thermiques ou mécaniques), rend la cornée extrêmement sensible aux stimuli douloureux, mêmes minimes. Ce rôle d’alerte est vital : la douleur protège l’œil en incitant à cligner, à clore les paupières ou à éviter une exposition prolongée à des agents irritants. Mais lorsque ce signal persiste anormalement, il devient invalidant.

Quelles sont les causes les plus fréquentes de douleur ?

A R-LG : La sécheresse oculaire est de loin la cause la plus répandue. On estime qu’environ 30 % des personnes de plus de 50 ans en souffrent, de façon intermittente ou chronique. Mais il existe bien d’autres causes de douleur : des pathologies auto-immunes, comme le syndrome de Goujerot-Sjögren qui s’attaque aux glandes responsables de l’hydratation des muqueuses, mais aussi les suites de chirurgies réfractives (comme celle contre la myopie), des traumatismes cornéens (abrasions, brûlures)… Toutes ces douleurs peuvent avoir un réel impact sur la qualité de vie, affectant le quotidien. Or, nous avons montré que plus de 80 % des patients estimaient que leur douleur oculaire était insuffisamment prise en charge.

Quelle est la différence entre douleur neuropathique et inflammatoire ?

A R-LG : La douleur est dite inflammatoire lorsqu’à la suite d’une lésion du tissu cornéen, les cellules immunitaires libèrent des molécules pro-inflammatoires. Ces molécules stimulent les terminaisons nerveuses cornéennes, entraînant un message nerveux, conduisant à une sensation de douleur. Les douleurs dites neuropathiques, elles, sont liées à un dysfonctionnement des nerfs cornéens qui deviennent hyperactivés. Les deux mécanismes sont souvent liés, et restent encore peu connus.

L’objectif de votre équipe est d’identifier les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l’initiation et la chronicisation de la douleur oculaire…

A R-LG : Oui, et pour cela, nous avons développé des outils innovants. Nous utilisons par exemple la microscopie confocale in vivo (IVCM), un microscope qui permet de visualiser très précisément la surface oculaire du patient. Il nous permet en effet d’observer les altérations de l’innervation cornéenne. Nous utilisons également ce microscope dans l’évaluation de nos modèles animaux, pour quantifier les altérations morphologiques des nerfs cornéens et l’inflammation cornéenne. Aujourd’hui, les options thérapeutiques permettant de soulager la douleur oculaire sont extrêmement limitées : il s’agit de larmes artificielles, d’agents anti-inflammatoires ou immunomodulateurs locaux, et la prise, par voie générale, de médicaments à visée antalgique. Mais demain, si certains traitements sont développés, nous pourrons évaluer leur efficacité grâce à nos outils.

Vous avez enregistré l’activité électrique des nerfs cornéens chez la souris. Qu’ont révélé ces enregistrements ?

A R-LG : C’est une première à l’échelle mondiale. Nous avons développé un dispositif expérimental permettant l’enregistrement physiologique de l’activité de ces nerfs cornéens. Ces enregistrements ont révélé des anomalies fonctionnelles telles que l’hyperexcitabilité et l’hyperactivation. Ils nous ont permis de mieux comprendre le type de fibres qui étaient hyperactivées. Cette approche expérimentale nous sert à évaluer l’efficacité de nouveaux traitements topiques visant à soulager la douleur. Autrement dit, elle nous permet de vérifier, de manière très concrète, si ces traitements parviennent à calmer directement les nerfs de la cornée en agissant sur les « interrupteurs » (les récepteurs) présents à leur surface.

Des travaux récents ont mis en évidence qu’une douleur oculaire chronique entraînait des modifications cellulaires cérébrales…

A R-LG : Oui, tout à fait. La douleur cornéenne s’accompagne d’une activation et une réorganisation spatiale des cellules microgliales ─ cellules immunitaires du système nerveux central ─ qui se trouvent proches des neurones activés lors d’une douleur oculaire. Nous avons aussi observé une augmentation de l’expression de nombreux gènes pro-inflammatoires dans le tronc cérébral. Pas étonnant, car cette structure est impliquée dans la transmission de l’information douloureuse. Ces mécanismes contribuent à la chronicisation de la douleur.

Cherchez-vous également à identifier d’éventuels biomarqueurs de la douleur oculaire ?

A R-LG : Absolument. Nous analysons notamment le contenu cellulaire issu d’empreintes conjonctivales réalisées chez les patients présentant des douleurs cornéennes. Ces empreintes conjonctivales nous permettent d’établir une carte d’identité moléculaire et inflammatoire de la surface oculaire du patient. Nos travaux ont permis de détecter des marqueurs pro-inflammatoires, et des molécules déjà connues dans le monde de la douleur. L’idée maintenant est de savoir si ces molécules sont surexprimées dans les différentes cohortes de patients et, éventuellement, si ces marqueurs candidats peuvent être régulés et diminués lorsqu’un traitement antalgique est mis en place.

À terme, nous espérons découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques pour soulager les patients. Nous avons déjà identifié des molécules prometteuses. Nous travaillons étroitement avec des cliniciens-chercheurs de l’hôpital national des Quinze-Vingts, qui propose depuis 2021 une unité dédiée à la douleur oculaire, une première en France. Tous ensemble, nous avons la volonté de faire progresser la recherche, et de trouver de nouveaux traitements pour soulager les patients. C’est notre Graal !